麻省理工学院研究人员发明用于早期癌症检测的简单纸张测试法

麻省理工学院的工程师们设计了一种新的纳米粒子传感器，可以通过一个简单的尿液测试来实现对癌症的早期诊断。这种传感器可以检测许多不同的癌症蛋白质，也可以用来区分肿瘤的类型或它对治疗的反应。

这些纳米粒子被设计成当它们遇到肿瘤时，它们会脱落短的DNA序列，并排泄在尿液中。分析这些DNA"条形码"可以揭示出特定病人肿瘤的显著特征。研究人员设计了他们的测试，使其可以使用一张纸条进行，类似于在家的Covid测试，他们希望这可以使尽可能多的病人能够负担得起。

"我们正试图在使技术可用于中低资源环境的背景下进行创新。"麻省理工学院约翰和多萝西-威尔逊健康科学和技术以及电子工程和计算机科学教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所成员Sangeeta Bhatia说："将这种诊断方法放在纸上是我们使诊断方法民主化和创造廉价技术的目标的一部分。"

在对小鼠的测试中，研究人员表明，他们可以使用传感器来检测在肿瘤中表达的五种不同酶的活性。他们还表明，他们的方法可以扩大到区分单个样本中的至少46个不同的DNA条形码，使用一个微流控设备来分析样本。

Bhatia是该论文的资深作者，该论文于2023年4月24日发表在《自然-纳米技术》杂志上。郝亮亮，一位前麻省理工学院的研究科学家，现在是波士顿大学生物医学工程的助理教授，是这项研究的主要作者。

几年来，Bhatia的实验室一直在开发可用于诊断癌症的"合成生物标志物"。这项工作建立在检测癌症生物标志物的概念之上，如蛋白质或循环肿瘤细胞，在病人的血液样本中。这些自然发生的生物标志物非常罕见，几乎不可能发现它们，尤其是在早期阶段，但合成的生物标志物可以用来放大小肿瘤内发生的较小规模的变化。

在以前的工作中，Bhatia创造了能够检测被称为蛋白酶的酶的活性的纳米粒子，这些酶通过切割细胞外基质的蛋白质，帮助癌细胞逃离它们原来的位置，或定居到新的位置。纳米颗粒上涂有被不同蛋白酶裂解的肽，一旦这些肽被释放到血液中，它们就能被浓缩，并更容易在尿液样本中被检测到。

最初的多肽生物标记物被设计为基于其质量的小工程变化，使用质谱仪进行检测。这种设备在资源匮乏的环境中可能无法使用，因此研究人员着手开发可以更容易、更经济地进行分析的传感器，使用可以用CRISPR技术读取的DNA条形码。

为了使这种方法发挥作用，研究人员必须使用一种称为硫代磷酸酯的化学修饰，以保护循环DNA报告条码在血液中被分解。这种修饰已经被用于提高现代RNA疫苗的稳定性，使其在体内存活更长时间。

与肽报告器类似，每个DNA条形码通过一个可被特定蛋白酶裂解的连接物连接到一个纳米粒子上。如果存在这种蛋白酶，DNA分子就会被释放并自由循环，最终在尿液中结束。在这项研究中，研究人员使用了两种不同类型的纳米颗粒：一种是由美国食品和药物管理局批准用于人体的聚合物制成的颗粒，另一种是"纳米抗体"--一种可以被设计为在肿瘤部位聚集的抗体片段。

一旦传感器在尿液中分泌出来，就可以用一个纸条对样本进行分析，该纸条可以识别由一种叫做Cas12a的CRISPR酶激活的报告器。当样品中存在一个特定的DNA条形码时，Cas12a会放大信号，这样就可以在试纸上看到一个深色条。

颗粒可以被设计成携带许多不同的DNA条形码，每个条形码都能检测到不同类型的蛋白酶活性，这就可以实现"复用"感应。使用更多的传感器可以提高灵敏度和特异性，使测试更容易区分肿瘤类型。

在对小鼠的测试中，研究人员表明，由五个DNA条形码组成的小组能够准确区分首先出现在肺部的肿瘤和由转移到肺部的结直肠癌细胞形成的肿瘤。

"我们在这里的目标是建立疾病特征，观察我们是否能使用这些条形码面板不仅读出一种疾病，而且还能对一种疾病进行分类或区分不同的癌症类型，"Hao说。

对于人类的使用，研究人员预计他们可能需要使用五个以上的条形码，因为病人的肿瘤之间有很大的差异。为了帮助实现这一目标，他们与哈佛大学教授Pardis Sabeti领导的麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员合作，创建了一个微流控芯片，可用于从一个样本中读取多达46个不同的DNA条码。

这种检测不仅可以用于检测癌症，还可以用于测量病人的肿瘤对治疗的反应程度以及治疗后是否复发。研究人员现在正致力于进一步开发这种颗粒，目的是在人体中进行测试。Bhatia共同创办的Glympse Bio公司已经对早期版本的尿液诊断颗粒进行了第一阶段的临床试验，并发现它们在病人身上是安全的。